1. מחלת צליאק
מחלת צליאק היא מחלה אוטואימונית שבה חלבוני גלוטן המצויים בדגנים כמו חיטה, גורמים לתגובה חיסונית שמובילה לנזק במעי הדק.שילוב של גורמים גנטיים, בייחוד פולימורפיזם של HLA-DQ2 ו- HLA-DQ8, ושל גורמים לא גנטיים מובילים להתפתחות מחלת הצליאק (1).שימוש יתר באנטיביוטיקה נחשב לגורם מרכזי בעליית השכיחות של מחלת הצליאק במדינות המתועשות, כתוצאה מההשפעה ההרסנית שלו על חיידקי המעי.
2. מחלת השימוטו
מחלת השימוטו נגרמת כאשר המערכת החיסונית יוצרת נוגדנים שתוקפים את בלוטת התריס, מה שגורם לירידה בייצור של הורמוני בלוטת התריס ולתת פעילות בלוטת התריס.לגלוטן יש תפקיד משמעותי בהתפתחות מחלת השימוטו: רבים מהסובלים ממחלת השימוטו סובלים גם ממחלת צליאק, ודיאטה נטולת גלוטן מובילה לשיפור במצבם (2,3).
באופן מעניין זיהום בהליקובקטר פילורי גם יכול להוביל למחלת השימוטו.זן ספציפי של הליקובקטר פילורי הנקרא הליקובטר פילורי חיובי ל- CagA נמצא בחולים עם השימוטו וטיפול בזיהום הוביל לירידה בנוגדנים העצמיים לבלוטת התריס (4).המדענים סבורים שזן זה של הליקובקטר פילורי מוביל לתהליך אוטואימוני כנגד בלוטת התריס בגלל שיש לו מרכיב גנטי דומה מאד לזה של תירופראוקסידז (thyroperoxidase), שהוא אנזים המעורב בייצור של הורמוני בלוטת התריס.הדמיון הזה יכול להוביל לכך שנוגדנים כנגד ההליקובטר פילורי מסוג CagA יתקפו את רקמת בלוטת התריס ויובילו למחלה אוטואימונית.
3. מחלת גרייבס (Graves' Disease)
גם במחלת גרייבס, המערכת החיסונית יוצרת נוגדנים כנגד בלוטת התריס, אבל הנוגדנים הללו מפעילים מפעילים רצפטור (thyroid stimulating hormone receptor), שמוביל לפעילות יתר של בלוטת התריס.כמו במחלת השימוטו, גם במחלת גרייבס נראה שלהליקובטר פילורי ישנו תפקיד (5).
4. דלקת פרקים
דלקת פרקים היא מצב דלקתי כרוני שגורם לנפיחות ולכאבים בפרקים.נמצא קשר בין דלקת הפרקים לבין שינויים בהרכב חיידקי המעי, וכן נמצא קשר למזהמים רבים כולל: הבקטריה Porphyromonas gingivalis שגורמת לדלקת החניכיים, וירוס האפשטיין בר (EBV) ומיקופלזמה (6,7).
5. טרשת נפוצה
בטרשת נפוצה, המערכת החיסונית תוקפת חלבונים הממוקמים במעטפת המיאלין שעוטפת את העצבים, מה שמוביל להרס המעטפת ולמוות של עצבים.שינויים בהרכב חיידקי המעי,חדירות יתר של המעי,רגישות לגלוטן ופעילות לא תקינה של המיטוכונדריה נמצאו כולם קשורים להתפתחות טרשת הנפוצה.באנשים עם טרשת נפוצה נמצאו רמות מופחתות של חיידקים נוגדי דלקת במעי וחדירות מוגברת של המעי יחסית לקבוצת ביקורת של בריאים (8,9). השינויים הללו במעי פוגעים בהתמיינות של תאי ה-Tהרגולטורים,ומגבירים את הסיכון לאוטואימוניות (10,11).
הרבה מחקרים קליניים התערבותיים מצביעים על כך שלרגישות לגלוטן יש תפקיד בטרשת נפוצה, ושדיאטה נטולת גלוטן מובילה להפחתה משמעותית בסימפטומים (12).גם לתפקוד לא תקין של המיטוכונדריה יש ככל הנראה תפקיד מרכזי בהתקדמות הטרשת הנפוצה ע״י יצירת מצב של אנרגיה מופחתת, שפוגע ביכולת תאי העצב לייצר ATP, שהיא המולקולה האחראית על אחסון ועל העברה של אנרגיה בין התאים (13).
6. סוכרת מסוג 1
סוכרת מסוג 1 מתרחשת כאשר מערכת החיסון תוקפת ומשמידה תאי בטא בלבלב,וגורמת לייצור אינסולין שאינו מספיק.סוכרת מסוג 1 קשורה במספר תת סוגים של HLA ובלפחות 40 וריאציות גנטיות שאינן קשורות ב HLA
(14).פגיעה בתפקודו של המעי כמחסום,שימוש באנטיביוטיקה ופגיעה בהרכב חיידקי המעי, וגלוטן, כולם נמצאו כקשורים בהתפתחות מחלה זו (15,16,17,18).
7. מחלות מעי דלקתיות
מחלות מעי דלקתיות הן מצבים כרוניים דלקתיים של מערכת העיכול הכוללים את מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית.בחולים עם מחלות מעי דלקתיות מוצאים חוסר איזון ניכר של חיידקי המעי (דיסביוזיס), כולל רמות מוגברות של חיידקים אופורטוניסטים ופטריות (19).אין זה מפתיע אם כן שנמצא קשר חזק בין שימוש באנטיביוטיקה לבין מחלות מעי דלקתיות (20).
לרגישות לגלוטן שאיננה צליאק יש ככל הנראה גם כן תפקיד בהתפתחות מחלות המעי הדלקתיות ע״י כך שהיא גורמת לתגובה דלקתית במעי (21).מרכיבים אחרים שאינם גלוטן הנמצאים בחיטה ודגנים אחרים (מעכבי אלפא עמילאז/טריפסין), גם יכולים לתרום להתפתחות מחלה אוטואימונית במעי ע״י הפעלת רצפטור שנקרא ״toll-like receptor 4" שהוא חלבון שמעורב בהפעלת המערכת החיסונית, מה שמוביל לעליה ברמות ציטוקינים מעודדי דלקת (22).
8. זאבת (לופוס)
זאבת היא מחלה אוטואימונית שגורמת לדלקת חמורה וכרונית,שמובילה לנזק באיברים רבים.כמו הרבה מחלות אוטואימוניות אחרות,זאבת קשורה בשינויים בהרכב חיידקי המעי, כולל ירידה במגוון החיידקים ועליה במספר החיידקים האופורטוניסטים (23).המחלה גם מתאפיינת ברגישות יתר לחיידקי המעי התקינים.
שני תוצרים של חיידקי המעי: ליפופוליסכריד (LPS) וחומצה ליפוטיכואית
(lipoteichoic acid),נמצאו כמעודדים התפתחות של זאבת.חיידקי המעי מייצרים כמויות גדולות של החומרים האלה, מה שתומך בכך שלחיידקי המעי יש תפקיד משמעותי בהתפתחות הזאבת (24).
פגמים במסלולים דלקתיים כולל NLRP3 ו -AIM2 גם תורמות ככל הנראה להתפתחות הזאבת (25).
9. תסמונת סיוגרן (Sjögren’s Syndrome)
תסמונת סיוגרן היא מחלה אוטואימונית שתוקפת את בלוטות הדמעות והרוק, וגורמת לייצור לא מספיק של דמעות ורוק.היא מלווה הרבה פעמים מחלות אוטואימוניות אחרות כמו דלקת פרקים וזאבת.
בחולים עם תסמונת סיוגרן רואים דלקת ברירית המעי בתגובה לגלוטן, מה שמצביע על כך שאכילת גלוטן יכולה לתרום להתקדמות המחלה (26).כפי שניתן לצפות, לחיידקי המעי יש כנראה תפקיד בהתפתחות המחלה.בדיקה של חולים עם תסמונת סיוגרן הראתה ירידה בחיידקי מעי תקינים ועליה ברמות של חיידקי מעי פתוגנים אופורטוניסטים.
לסיכום:
כפי שראינו במאמר זה ישנם גורמים סביבתיים רבים שיכולים להשפיע על התפתחות המחלות האוטואימוניות השונות. בעוד שאנחנו לא יכולים לשנות את הגנטיקה שלנו שמהווה את הדלק, הרי שאנחנו יכולים לשנות את החשיפות הסביבתיות שמציתות את האש. במאמרים הבאים נדבר על דרכים למנוע ולשנות את המהלך של המחלות האוטואימוניות.
מקורות
1. Amil Dias J. Celiac Disease: What Do We Know in 2017?. GE Port J Gastroenterol. 2017;24(6):275-278. doi:10.1159/000479881
2. https://www.karger.com/Article/Abstract/23344#
3. Krysiak R, Szkróbka W, Okopien B. The Effect of Gluten-Free Diet on Thyroid Autoimmunity in Drug-Naïve Women with Hashimoto's Thyroiditis: A Pilot Study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019 Jul;127(7):417-422. doi: 10.1055/a-0653-7108. Epub 2018 Jul 30. PMID: 30060266.
4. Hou Y, Sun W, Zhang C, et al. Meta-analysis of the correlation between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases. Oncotarget. 2017;8(70):115691-115700. Published 2017 Dec 4. doi:10.18632/oncotarget.2292
5. Hou Y, Sun W, Zhang C, et al. Meta-analysis of the correlation between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases. Oncotarget. 2017;8(70):115691-115700. Published 2017 Dec 4. doi:10.18632/oncotarget.2292
6. Picchianti-Diamanti A, Panebianco C, Salemi S, et al. Analysis of Gut Microbiota in Rheumatoid Arthritis Patients: Disease-Related Dysbiosis and Modifications Induced by Etanercept. Int J Mol Sci. 2018;19(10):2938. Published 2018 Sep 27. doi:10.3390/ijms19102938
7. Li S, Yu Y, Yue Y, Zhang Z, Su K. Microbial Infection and Rheumatoid Arthritis. J Clin Cell Immunol. 2013;4(6):174. doi:10.4172/2155-9899.1000174
8. Cekanaviciute E, Yoo BB, Runia TF, et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models [published correction appears in Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 17;114(42):E8943]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(40):10713-10718. doi:10.1073/pnas.171123511
9. Camara-Lemarroy CR, Metz LM, Yong VW. Focus on the gut-brain axis: Multiple sclerosis, the intestinal barrier and the microbiome. World J Gastroenterol. 2018;24(37):4217-4223. doi:10.3748/wjg.v24.i37.4217
10. Kirby TO, Ochoa-Repáraz J. The Gut Microbiome in Multiple Sclerosis: A Potential Therapeutic Avenue. Med Sci (Basel). 2018;6(3):69. Published 2018 Aug 24. doi:10.3390/medsci6030069
11. Cekanaviciute E, Yoo BB, Runia TF, Debelius JW, Singh S, Nelson CA, Kanner R, Bencosme Y, Lee YK, Hauser SL, Crabtree-Hartman E, Sand IK, Gacias M, Zhu Y, Casaccia P, Cree BAC, Knight R, Mazmanian SK, Baranzini SE. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 3;114(40):10713-10718. doi: 10.1073/pnas.1711235114. Epub 2017 Sep 11. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 17;114(42):E8943. PMID: 28893978; PMCID: PMC5635915.
12. https://www.msard-journal.com/article/S2211-0348(18)30387-0/fulltext#%20
13. https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1873-3468.13013
14. Barrett JC, Clayton DG, Concannon P, Akolkar B, Cooper JD, Erlich HA, Julier C, Morahan G, Nerup J, Nierras C, Plagnol V, Pociot F, Schuilenburg H, Smyth DJ, Stevens H, Todd JA, Walker NM, Rich SS; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nat Genet. 2009 Jun;41(6):703-7. doi: 10.1038/ng.381. Epub 2009 May 10. PMID: 19430480; PMCID: PMC2889014.
15. Secondulfo M, Iafusco D, Carratù R, deMagistris L, Sapone A, Generoso M, Mezzogiomo A, Sasso FC, Cartenì M, De Rosa R, Prisco F, Esposito V. Ultrastructural mucosal alterations and increased intestinal permeability in non-celiac, type I diabetic patients. Dig Liver Dis. 2004 Jan;36(1):35-45. doi: 10.1016/j.dld.2003.09.016. PMID: 14971814.
16. Costa FR, Françozo MC, de Oliveira GG, Ignacio A, Castoldi A, Zamboni DS, Ramos SG, Câmara NO, de Zoete MR, Palm NW, Flavell RA, Silva JS, Carlos D. Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset. J Exp Med. 2016 Jun 27;213(7):1223-39. doi: 10.1084/jem.20150744. Epub 2016 Jun 20. PMID: 27325889; PMCID: PMC4925011.
17. Boursi B, Mamtani R, Haynes K, Yang YX. The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk. Eur J Endocrinol. 2015 Jun;172(6):639-48. doi: 10.1530/EJE-14-1163. Epub 2015 Mar 24. PMID: 25805893; PMCID: PMC4525475
18. Haupt-Jorgensen M, Holm LJ, Josefsen K, Buschard K. Possible Prevention of Diabetes with a Gluten-Free Diet. Nutrients. 2018 Nov 13;10(11):1746. doi: 10.3390/nu10111746. PMID: 30428550; PMCID: PMC6266002.
19. Sokol H, Leducq V, Aschard H, et alFungal microbiota dysbiosis in IBDGut 2017;66:1039-1048.
20. Nikoletta A. Theochari, Anastasios Stefanopoulos, Konstantinos S. Mylonas & Konstantinos P. Economopoulos (2018) Antibiotics exposure and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review, Scandinavian Journal of Gastroenterology, 53:1, 1-7, DOI: 10.1080/00365521.2017.1386711
21. Herfarth HH, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD, Long MD. Prevalence of a gluten-free diet and improvement of clinical symptoms in patients with inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2014;20(7):1194-1197. doi:10.1097/MIB.0000000000000077
22. Zevallos VF, Raker V, Tenzer S, Jimenez-Calvente C, Ashfaq-Khan M, Rüssel N, Pickert G, Schild H, Steinbrink K, Schuppan D. Nutritional Wheat Amylase-Trypsin Inhibitors Promote Intestinal Inflammation via Activation of Myeloid Cells. Gastroenterology. 2017 Apr;152(5):1100-1113.e12. doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.006. Epub 2016 Dec 16. PMID: 27993525.
23. https://journals.asm.org/doi/10.1128/aem.02288-17
24. Mu Q, Zhang H, Luo XM. SLE: Another Autoimmune Disorder Influenced by Microbes and Diet? Front Immunol. 2015 Nov 30;6:608. doi: 10.3389/fimmu.2015.00608. PMID: 26648937; PMCID: PMC4663251.
25. Sester DP, Sagulenko V, Thygesen SJ, Cridland JA, Loi YS, Cridland SO, Masters SL, Genske U, Hornung V, Andoniou CE, Sweet MJ, Degli-Esposti MA, Schroder K, Stacey KJ. Deficient NLRP3 and AIM2 Inflammasome Function in Autoimmune NZB Mice. J Immunol. 2015 Aug 1;195(3):1233-41. doi: 10.4049/jimmunol.1402859. Epub
26. Lidén M, Kristjánsson G, Valtýsdóttir S, Hällgren R. Gluten sensitivity in patients with primary Sjögren's syndrome. Scand J Gastroenterol. 2007 Aug;42(8):962-7. doi: 10.1080/00365520701195345. PMID: 17613926
