תסמונת המעי הרגיז והקשר שלה למיקרוביום

למרות השכיחות הגבוהה של התסמונת הסיבה לתסמונת נותרה לא ברורה. מחקרים מוקדמים התרכזו בהפרעות בתנועתיות המעי כולל שינויים בזמן מעבר המזון במעי, והתכווצויות לא תקינות של המעי.מחקרים נוספים הראו שהסובלים מהתסמונת סובלים מרגישות יתר במעי שהתבטאה בסף כאב נמוך יחסית לבריאים לניפוח בלון שהוחדר דרך פי הטבעת. בשנים האחרונות גוברות העדויות לכך שחייידקי המעי (המיקרוביום) ככל הנראה הם בעלי תרומה משמעותית להתפתחות תסמונת המעי הרגיז.
מאמר שפורסם במגזין הרפואי Digestive Diseases and Sciences בשנת 2020 (1) מתאר איזה תפקיד יש לחיידקים בהתפתחות של תסמונת המעי הרגיז.

תסמונת המעי הרגיז המתפתחת בעקבות זיהומים

שכיחות

דיווחים על כך שתסמונת המעי הרגיז יכולה להתפתח בעקבות זיהומים הופיעו גם בשנים קודמות. כבר בשנות ה-60 שני חוקרים תיארו תופעה של תסמונת המעי הרגיז שהתפתחה בעקבות קלקול קיבה (גסטרואנטריטיס). ב-1994 שני חוקרים אנגלים תיארו התפתחות של תסמונת המעי הרגיז שהופיעה לאחר 2 התפרצויות של סלמונלה. בהמשך נחקרו מספר רב של אירועי קלקול קיבה , והשכיחות של התפתחות תסמונת המעי הרגיז לאחר אירועים אלה נעה בין 3.7-36% ונמשכה עד 6-8 שנים לאחר המחלה החריפה. במחקר מטא אנליזה שפורסם ב-2017 נמצא שהסיכון לתסמונת המעי הרגיז היה גבוה פי 4.2 במי שסבלו מקלקול קיבה ב-12 החודשים האחרונים לעומת מי שלא סבלו מקלקול קיבה בחודשים הללו (2).

הקשר למתח נפשי וחרדה

למרות שתסמונת המעי הרגיז הרבה פעמים קשורה למתח וחרדה לא היה ברור עד כמה הללו תורמים להתפתחות התסמונת או להיפך. מחקר מ-2011 שבדק משוחררים מצבא ארצות הברית מצא שלמרות מתיחות גבוהה באזורי הלחימה בהם שהו, גורם הסיכון המשמעותי ביותר לפתח את תסמונת המעי הרגיז היה אירוע של קלקול קיבה חריף במהלך השירות ולא המתח הנפשי (3). יתרה מזאת, מחקר שפורסם ב-2016 הראה שבקרוב ל-⅔ מהסובלים מתסמונת המעי הרגיז, המתח הנפשי התפתח לאחר הופעת הסימפטומים של מערכת העיכול ולא לפני הופעתם.

הקשר בין קלקול קיבה חריף לבין תסמונת המעי הרגיז

קיימים מספר מזהמים אשר יכולים לגרום לקלקול קיבה חריף (גסטרואנטריטיס) שבעקבותיו יכולה להתפתח תסמונת המעי הרגיז. המזהמים הללו הם: קלוסטרידיום דיפיסיל, סלמונלה, אי קולי ושיגלה. דבר אחד שמשותף לכל המזהמים הללו הוא יכולתם לייצר רעלן (טוקסין) שנקרא CdtB.
במחקר שביצעו כותבי המאמר הם הדגימו שבעקבות קלקול הקיבה החריף האדם מפתח נוגדנים כנגד הרעלן CdtB. הבעיה היא שהנוגדנים הללו מלבד לתקוף את הרעלן שזוהי התגובה הרצויה, תוקפים גם חלבון אנושי הנקרא וינקולין. לחלבון זה ישנו תפקיד מפתח בתנועתיות ובהתכווצות של דרכי העיכול. החשיבות הקלינית של הממצא הזה מודגשת על ידי הממצא שנוגדנים כנגד הרעלן CdtB וכנגד החלבון וינקולין נמצאים בשכיחות יתר באנשים שסובלים מתמונת המעי הרגיז עם שלשול, יחסית למצבים אחרים שגורמים לשלשול כמו מחלות מעי דלקתיות, ומחלת הצליאק. כאשר באדם הסובל משלשול כרוני אנו מוצאים את 2 הנוגדנים הללו ניתן לאבחן בביטחון רב יותר שהוא סובל מתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול. אולם הרגישות של הבדיקה הזו היא נמוכה יחסית,והיא מזהה רק כ-50% מהמקרים, ככל הנראה כתוצאה מכך שתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול יכולה לנבוע גם מגורמים אחרים מלבד הזיהומים שהוזכרו.

הקשר בין שימוש קודם

באנטיביוטיקה לבין תסמונת המעי הרגיז
במחקר מ-2002 נמצא ששימוש באנטיביוטיקה בשנה החולפת היה קשור בסיכון של פי 3 לפתח את תסמונת המעי הרגיז (4). במחקר נוסף מ-2015 נמצא ש-83% ממי שפיתחו סימפטומים חדשים המתאימים לתסמונת המעי הרגיז דיווחו על שימוש באנטיביוטיקה, עם סיכון גדול פי 1.9 לעומת מי שלא השתמשו באנטיביוטיקה (5).

הקשר בין חוסר איזון של חיידקי המעי (דיסביוזיס) לבין תסמונת המעי הרגיז

המחשבה שחיידקי המעי (המיקרוביום) יכולים להיות קשורים למחלות שונות הובילה חוקרים שונים לבדוק האם בתסמונת המעי הרגיז קיימים שינויים במיקרוביום, והאם הללו גרמו או לחילופין נבעו מתסמונת המעי הרגיז. כאשר בוחנים את מגוון המחקרים הללו, חלקם, אך לא כולם, זיהו ירידה במגוון החיידקים או בעושר החיידקים בסובלים מתסמונת המעי הרגיז לעומת בריאים. במטא-אנליזה מ-2017 נמצא שבאופן עקבי המחקרים הדגימו רמות נמוכות של חיידקים מסוג לקטובצילוס, ביפידובקטריום, ופקלובקטריום פראוזניצי בסובלים מתסמונת המעי הרגיז (6). ממצא שמחזק מאד את הקשר בין תסמונת המעי הרגיז לבין חיידקי המעי הוא שאם מעבירים צואה מאנשים שסובלים מתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול לחיות מעבדה, הדבר מוביל אצל חיות המעבדה לשינויים הדומים לאלו הקיימים בתסמונת המעי הרגיז, כמו שינויים בתנועתיות המעי, הפעלה של מערכת החיסון, התפתחות מעי דליף, ורגישות יתר של המעי (7).

הקשר בין שגשוג יתר של חיידקי המעי הדק (SIBO) לבין תסמונת המעי הרגיז
באופן תקין המעי הדק מכיל כמות חיידקים קטנה יחסית לכמות החיידקים במעי הגס. שגשוג יתר של חיידקים במעי הדק (SIBO) הוא מצב לא תקין שיכול להוביל למגוון סימפטומים כמו נפיחות בבטן, כאבי בטן, בחילות, עצירות, ושלשול. האבחנה הטובה ביותר של SIBO היא ע״י שאיבת נוזל מהמעי הדק ומציאת כמות מוגברת של חיידקים. אבל זוהי בדיקה פולשנית ולכן האבחון מתבצע בד״כ ע״י תבחין נשיפה. בתבחין זה בודקים מימן ומתאן בנשיפה שהם גזים שמופרשים באופן בלעדי ע״י חיידקי המעי ולכן מציאותם מעידה על חיידקים במעי.מחקרים רבים אך לא כולם מדווחים על שכיחות מוגברת של שגשוג יתר של חיידקים במעי הדק בסובלים מתסמונת המעי הרגיז לעומת קבוצת ביקורת.מטא-אנליזה מ-2010 הדגימה שתבחין הנשיפה בסובלים מתסמונת המעי הרגיז היה לא תקין בשכיחות מוגברת פי 3.45 עד 4.7 יותר מקבוצת הביקורת (8). כאשר מזהים את הגז מתאן בתבחין הנשיפה הוא מעיד על שגשוג של חיידקים במעי מסוג ארכיאה. גז המתאן יכול להשפיע על הפעילות המוטורית של המעי ולהוביל להאטת פעילות המעי ולעצירות. בנייר עמדה שפורסם בארה״ב ב-2017 הוסכם שבדיקה של גז המתאן היא חשובה בבירור של עצירות ושל תסמונת המעי הרגיז המלווה בעצירות (9). במחקר כפול סמיות מ-2014 שבו נתנו שילוב של אנטיביוטיקה המשמשת להשמדת החיידקים מייצרי המתאן ( שילוב של ריפקסימין ונאומיצין), היתה העלמות של גז המתאן בתבחין הנשיפה בעד 85% מהמטופלים, שהוביל לשיפור ניכר בסימפטומים של מערכת העיכול כולל בחומרת העצירות, בנפיחות בבטן, ובמאמץ בשירותים (10).

ציר המוח-מעי- מיקרוביום

ציר המוח-מעי תואר באופן נרחב כחשוב להבנת תסמונת המעי הרגיז. תסמונת המעי הרגיז נמצאה קשורה לשינויים בתנועתיות המעי, לפגיעה במחסום המעי, לשינויים בפעילות מערכת החיסון, ולרגישות יתר של המעי. כל השינויים הללו יכולים להיות מושפעים על ידי המיקרוביום במעי. למשל, בדגימות דם של אנשים הסובלים מתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול נמצאו רמות מוגברות של תוצרים של חיידקי המעי, דבר המעיד על כך שחלה פגיעה במחסום המעי שאיפשרה את חדירת החומרים הללו לזרם הדם, מה שהוביל לתגובה של מערכת החיסון ולדלקת. באופן מעניין, העליה ברמות בדם של נוגדן לאחד מתוצרי החיידקים הללו היתה קשורה גם לעליה ברמות החרדה של הנבדקים, דבר המעיד על הקשר ההדוק בין המעי למוח. הירידה שנצפתה בחיידקים מסוג ביפידובקטריה שזוהתה אצל חלק מהסובלים מתסמונת המעי הרגיז נמצאה גם היא קשורה עם פגיעה בתפקוד מחסום המעי. בנוסף, נצפה גם שינוי בפעילות תאי מערכת החיסון היושבים בדופן המעי, כתוצאה משינויים בהרכב החיידקים בחלל המעי.השינויים בפעילות תאי מערכת החיסון משפיעים הן על הפעילות הדלקתית במעי והן על תנועתיות המעי. חיידקי המעי יכולים גם להשפיע על ייצור הסרוטונין על ידי תאי המעי.הסרוטונין יכול להשפיע על תהליכים דלקתיים במעי, על שלמות מחסום המעי, ועל רגישות יתר של המעי.כתוצאה מהשפעתם של חיידקי המעי על ייצור הסרוטונין במעי הם יכולים להשפיע גם על ציר המעי-מוח ולתרום לסימפטומים של תסמונת המעי הרגיז. לאחרונה הופיעו מחקרים שהראו שמעבר להשפעתם על המעי, חיידקי המעי יכולים להשפיע על המוח של המאחסן שלהם. למשל,במחקר מ-2017 כאשר השתילו לעכברים נטולי חיידקים את חיידקי המעי של אנשים עם תסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול אשר סבלו גם מחרדה, העכברים הללו פיתחו תופעות של חרדה. לעומת זאת כשהשתילו לעכברים הללו חיידקים מאנשים עם תסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול שלא סבלו מחרדה, או מאנשים בריאים, העכברים הללו לא פיתחו חרדה (11) . במחקר נוסף מ-2017 שינויים במיקרוביום באנשים עם תסמונת המעי הרגיז השפיעו על הביטוי של הפעילות המוחית שלהם (12). כל הממצאים הללו תומכים בכך שקיימים יחסי גומלין בין חיידקי המעי, המעי, והמוח.

טיפול במיקרוביום בתסמונת המעי הרגיז

בעקבות העדויות הרבות לכך שלחיידקי המעי יש תפקיד מרכזי בתסמונת המעי הרגיז, המחקר בחן מגוון דרכים בהן ניתן לשנות את הרכב חיידקי המעי כולל שינויים בדיאטה, פרוביוטיקה, ואנטיביוטיקה.

אנטיביוטיקה

בעקבות העדויות הגוברות לכך שלחיידקי המעי יש תפקיד חשוב בתסמונת המעי הרגיז החלו נסיונות לטפל בתסמונת המעי הרגיז באמצעות אנטיביוטיקה. רוב המחקרים השתמשו באנטיביוטיקה שאינה נספגת היטב ולכן מרבית השפעתה היא במעי, כדוגמת נאומיצין וריפקסימין (לורמיקס).
ריפקסימין (לורמיקס) היא אנטיביוטיקה הפועלת באופן מקומי במעי, והיא נבדקה בעיקר בטיפול בתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול. 2 מחקרי פאזה 3 שבדקו טיפול של שבועיים בריפקסימין בתסמונת המעי הרגיז שאינה מלווה בעצירוֿת הראו שיפור משמעותי באופן סטטיסטי בתסמיני תסמונת המעי הרגיז בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת.השיפור נמשך עד 10 שבועות לאחר סיום הטיפול. מטה אנליזה מ-2012 מצאה שהטיפול בריפקסימין היה יעיל מפלצבו לשיפור התסמינים של תסמונת המעי הרגיז (13). חשוב לציין שלא נצפה הבדל משמעותי בתופעות הלוואי בין המטופלים בריפקסימין לבין קבוצת הפלצבו. בעוד שמנגנון הפעולה של ריפקסימין אינו ברור לחלוטין, מחקרים במכרסמים הראו שהוא מפחית את רמות החיידקים במעי הדק, אבל השפעתו על חיידקי המעי הגס היא פחותה יותר וחולפת, עם התאוששות של אוכלוסיית חיידקי המעי הגס תוך 3 ימים מהפסקת הטיפול. בעקבות הבטיחות של הטיפול בריפקסימין הוא אושר לטיפול ע״י ה-FDA לטיפול בתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול.

פרוביוטיקה

פרוביוטיקה יכולה להקל על הסובלים מתסמונת המעי הרגיז במספר מנגננים הכוללים בין היתר שינויים באוכלוסית חיידקי המעי, השפעה על פעילות מערכת החיסון בדופן המעי, והשפעה על מחסום המעי. למרות שבוצעו מחקרים קליניים שבחנו את השפעת הפרוביוטיקה על תסמונת המעי הרגיז, רובם לא היו באיכות טובה. מטא-אנליזה מ-2015 שכללה 15 מחקרים הגיעה למסקנה שהפרוביוטיקה יכולה להפחית את הכאב ואת חומרת הסימפטומים בתסמונת המעי הרגיז (14).למרות השיפור שנצפה לא נקבע מהו הזן המועדף, המינון המועדף, התכשיר המועדף, ומשך הטיפול המועדף. מחקר מ-2005 השתמש בפרוביוטיקה מסוג ביפידובקטריום אינפנטיס 35624, והטיפול הוביל לשיפור משמעותי בכאבי הבטן, בנפיחות בבטן ו/או בקושי בפעולות המעיים יחסית לפלצבו במטופלים שסבלו מתסמונת המעי הרגיז (15). מחקר מ-2012 בדק שילוב של חיידקים מסוג לקטובצילי, ביפידובקטריה, וסטרפטוקוקוס תרמופילוס במשך 8 שבועות במטופלים עם תסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול (16).המחקר מצא שמספר משמעותי של המטופלים דיווחו על הקלה בסימפטומים לעומת אלה שקיבלו פלצבו (48% לעומת 12%).

השפעה על המיקרוביום של דיאטות לתסמונת המעי הרגיז

הדיאטה דלת ה-FODMAP עוררה עניין בשנים האחרונות שנבע בחלקו מהעובדה שהיא מגבילה מזונות שיכולים לעורר תהליכי תסיסה ע״י חיידקי המעי. המקורות העיקריים של FODMAPs בדיאטה כוללים מוצרי חלב, חיטה ודגנים אחרים, פירות וירקות רבים, וממתיקים מלאכותיים. יש עדויות מצטברות ממחקרים רבים שההגבלה של FODMAP מביאה לירידה בתהליכי התסיסה ולשיפור משמעותי בסימפטומים של תת קבוצה של מטופלים הסובלים מתסמונת המעי הרגיז. מטא-אנליזה מ-2017 שכללה 6 מחקרים קליניים הראתה שמטופלים עם תסמונת המעי הרגיז שטופלו בדיאטה דלת ה- FODMAP הראו שיפור משמעותי בכאבי בטן, נפיחות בבטן, ושלשול (17). אחד האתגרים בדיאטה דלת ה-FODMAP הוא השימוש ארוך הטווח שלה. בד״כ מעריכים את התגובה לדיאטה זו כעבור 4-6 שבועות. מי שהגיב היטב לדיאטה יכול בהדרגה להכניס בחזרה מזונות שמכילים FODMAP לדיאטה. המורכבות של הדיאטה הזו וכן הצורך בתכנית מובנית לצורך הכנסה מחדש של מזונות המכילים FODMAP בחזרה לדיאטה דורשת ליווי של איש מקצוע. עובדה חשובה לציון היא שמחקר מ-2017 הראה שהדיאטה דלת ה-FODMAP יכולה להפחית את מגוון החיידקים במעי (18), ממצא שבד״כ מעיד על מיקרוביום ״לא בריא״. ולכן הטיפול בדיאטה דלת ה-FODMAP דורש המשך מחקר.

השתלת צואה

השתלת צואה הינו תחום טיפולי מבטיח, שמרבית הצלחתו הייתה בטיפול בזיהומים חוזרים ע״י החיידק קלוסטרידיום דיפיסילה. מחקר נורבגי מ-2018 מצא שכאשר השתילו במהלך קולונוסקופיה צואה מאנשים בריאים לחולים עם תסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול, נצפה ב-65% מהם שיפור משמעותי קלינית בסימפטומים כעבור 3 חודשים לעומת שיפור של 43% בלבד במטופלים שאצלם בוצעה השתלת הצואה של עצמם (19). לעומת זאת מחקר נוסף מ-2018 הראה שבעוד שהשתלת הצואה שינתה את המיקרוביום בסובלים מתסמונת המעי הרגיז, דווקא אלה שקיבלו פלצבו דיווחו על הקלה גדולה יותר בסימפטומים לעומת אלה שאצלם בוצעה השתלת צואה (20). במאמר רפואי שפורסם ב-2021 המחברים מציינים שעד כה בוצעו 7 מחקרים כפולי סמיות בנושא השתלת צואה בתסמונת המעי הרגיז (21). ב-4 מהם היו השפעות חיוביות על הסימפטומים וב-3 האחרים לא היתה השפעה. המחברים מציינים שהתוצאות השונות יכולות לנבוע מכך שהתורמים, המושתלים, וגם צורת ההשתלה היו שונים בין המחקרים השונים. הם ממליצים על קביעת קריטריונים אחידים להשתלת הצואה.הם מסכמים שהתהליך נראה בטוח עם תופעות לוואי קלות וחולפות בלבד. המנגנון בו השתלת הצואה פועלת לדבריהם הוא ע״י שינויים בהרכב חיידקי המעי שבעקבותיו חלים שינויים בתהליכי התסיסה במעי ובתוצרי תהליך התסיסה כמו חומצות שומן קצרות שרשרת, והללו מובילים לשיפור בסימפטומים בסובלים מתסמונת המעי הרגיז. הם מסכמים שהטיפול בהשתלת צואה לטיפול בתסמונת המעי הרגיז נראה מבטיח אך דרושים מחקרים נוספים.

סיכום

יש עדויות מרובות שהולכות ומצטברות לכך שלחיידקי המעי ישנו תפקיד בהתפתחות תסמונת המעי הרגיז. לאור המחקרים המרובים בנושא, מסתבר שחשיפה לזיהומים שונים יכולה להיות התהליך הראשון והחשוב בהתפתחות של תסמונת המעי הרגיז, והוא מוביל לסדרת מאורעות שבסיומם מתרחש שינוי בהרכב חיידקי המעי בסובלים מתסמונת המעי הרגיז. הנתונים הללו הם המהווים את בסיס התיאוריה שלפיה תסמונת המעי הרגיז קשורה בחיידקי המעי. נכון להיום, טיפול ע״י דיאטה וע״י אנטיביוטיקה היווה את הדור הראשון של טיפולים שנועדו לשנות את הרכב חיידקי המעי ולהקל על הסימפטומים של הסובלים מתסמונת המעי הרגיז. הידע המצטבר על המיקרוביום פתח אפשרויות לטיפולים חדשים לתסמונת המעי הרגיז אשר מכוונים לשורש הבעיה במקום להתרכז רק בהקלה על הסימפטומים. התקווה היא שהמשך המחקר בנושא תסמונת המעי הרגיז יפחית את הסבל של החולים, יוריד עלויות, וימנע בדיקות מיותרות. בנוסף דרוש גם המשך מחקר לגבי הדרכים האפשריות למניעת התפתחות תסמונת המעי הרגיז. הדרכים הללו כוללות הגנה מזיהומים חריפים של דרכי העיכול ע״י הגיינה טובה, אמצעי זהירות כאשר מטיילים בארצות שונות, הבטחה של מים נקיים וכדומה. לפי מחברי המאמר תסמונת המעי הרגיז היא לפחות בחלק מהחולים קשורה למיקרוביום והטיפול בה נראה מבטיח לאור ההבנה ההולכת וגוברת של התסמונת.

נקודות עיקריות
● תסמונת המעי הרגיז שמתפתחת לאחר זיהום מעיים חריף מתרחשת בעקבות כך שהגוף מייצר נוגדנים כנגד הרעלן החיידקי הנקרא CdtB. הנוגדנים הללו בשל דמיון במבנה של הרעלן לחלבון של האדם הנקרא וינקולין תוקפים את הוינקולין ומתפתח תהליך אוטואמוני כנגד חלבון הוינקולין של האדם.
● הנוגדנים כנגד CdtB וכנגד הוינקולין הם יעילים באבחנה של תסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול ויכולים להבדילה ממחלות אחרות המתאפיינות בשלשול כמו מחלות מעי דלקתיות ומחלת צליאק.
● המיקרוביום של הסובלים מתסמונת המעי הרגיז הוא שונה מזה של האוכלוסיה הבריאה. הממצאים שמוצאים בחולים כוללים בין היתר רמות נמוכות יותר של החיידקים מסוג לקטובצילוס,
ביפידובקרטריום, ופקלובקטריום פראוזניצי.
● שגשוג יתר של חיידקים במעי הדק (SIBO) קשור עם תסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול, בעוד שרמות מוגברות של חיידקים שמייצרים את הגז מתאן קושרים בתסמונת המעי הרגיז המלווה בעצירות.
● שינויים במיקרוביום של המעי יכולים להוביל לפגיעה בתפקוד מחסום המעי (מעי דליף), שיכול להשפיע על הציר מוח-מעי ולתרום לסימפטומים של תסמונת המעי הרגיז.
● דיאטה דלת FODMAP יכולה להוביל לשיפור בכאבי הבטן, הנפיחות, והשלשול בסובלים מתסמונת המעי הרגיז המלווה בשלשול, אבל דרושים מחקרי מעקב ארוכי טווח כדי לבחון מה השפעות הדיאטה על ההרכב והמגוון של המיקרוביום.