0546033755
חיפוש
חיפוש

האם קיימת רגישות לגלוטן שאינה צליאק?

רבים מכם בוודאי שמעו אנשים שאומרים שאין דבר כזה רגישות לגלוטן שאינה צליאק.לדבריהם רק חולי צליאק צריכים להימנע מגלוטן, וכל אלה שאינם חולים בצליאק סתם מתחזים או ממציאים ואין סיבה שיימנעו מגלוטן. האם זה אכן כך? או שבעצם קיים מצב של רגישות לגלוטן שאינו צליאק שיכול להיות שהוא אפילו יותר נפוץ ממה שחושבים? נושא הרגישות לגלוטן שאינו צליאק מעורר הרבה ויכוחים,ואמוציות. במקום זאת בואו נבדוק מה אומרים המחקרים.

רקע

דגנים שמכילים גלוטן, ובעיקר חיטה הפכו למרכיב עיקרי בדיאטה האנושית.אולם כשאוכלים חיטה יכולות להופיע הפרעות בתגובה לחלק ממרכיבי החיטה כמו: גליאדינים, גלוטנינים, וחומרים הנקראים FODMAPs. ההפרעות הללו נקראות הפרעות הקשורות לגלוטן והן כוללות:צליאק, אלרגיה לחיטה, ורגישות לגלוטן שאינה צליאק (1). מחלת צליאק היא מחלה של מערכת העיכול עם מאפיינים אוטואימוניים(2), והיא מופעלת ע״י חשיפה למזונות שמכילים גלוטן באנשים רגישים שיש להם מאפיינים גנטיים מסויימים (שנקראים HLA-DQ2 ו HLA-DQ8) . אלרגיה לגלוטן מתאפיינת בייצור נוגדנים מסוג IgE כנגד חלבוני החיטה והופעת תופעות מיידיות של אלרגיה למזון (3).רגישות לגלוטן שאינה צליאק מתאפיינת בכך שהיא גורמת לסימפטומים שיכולים להיות במעי או מחוץ למעי לאחר אכילת מוצרים שעשויים מדגנים שמכילים גלוטן, אבל יש לשלול הן את מחלת צליאק והן את האלרגיה לגלוטן על מנת לעשות אבחנה של הרגישות לגלוטן שאינה צליאק (4).כבר לפני 40 שנה החלו להבחין ולפרסם את העובדה שקיימת רגישות לגלוטן שאינה צליאק (5,6).אבל רק במאה ה-21 הופיעו מחקרים כפולי סמיות שהדגימו הופעה של סימפטומים בעקבות חיטה במטופלים שנשללו אצלם מחלת צליאק או אלרגיה לחיטה (7,8). הממצאים הללו הובילו למחקרים רבים של הנושא ומידע חדש בנושא מתפרסם מדי יום (9).במאמר זה נביא את העדכונים האחרונים לגבי הרגישות לגלוטן שאינה צליאק, נדבר על המאפיינים שלה, על השכיחות שלה, ועל הטיפולים הנוכחיים.

 

הגדרה

רגישות לגלוטן שאינה צליאק מאופיינת ע״י סימפטומים במעי ומחוץ למעי שקשורים לאכילת מזון שמכיל גלוטן, באנשים שאין להם צליאק או אלרגיה לחיטה (10).השלילה של מחלת צליאק ושל אלרגיה לחיטה לצורך אבחנה היא מרכיב מפתח באבחנה של רגישות לגלוטן שאינה צליאק.העדויות מראות שמרכיבים אחרים של החיטה, שאינם גלוטן, כמו FODMAPs, עמילז, או מעכבי טריפסין יכולים להוביל לסימפטומים של רגישות לגלוטן שאינה צליאק (11,12). לכן יש המציעים לקרוא למחלה ״רגישות לחיטה שאינה צליאק״ במקום ״רגישות לגלוטן שאינה צליאק״.הבעיה היא שהסימפטומים יכולים להתעורר גם בעקבות מזונות שאינם חיטה כמו שיפון,שעורה,ושיבולת שועל.לכן בינתיים משתמשים במונח רגישות לגלוטן שאינה צליאק עד שיחליטו על מונח אחר.

 

שכיחות

נכון להיום הנתונים לגבי השכיחות של רגישות לגלוטן שאינה צליאק מבוססים על שאלונים ועל שלושה קריטריונים: 1.דיווח עצמי על תגובות לחיטה/גלוטן, 2.העדר אבחנה של מחלת צליאק או אלרגיה לחיטה, 3. הצמדות לדיאטה ללא גלוטן. על סמך השאלונים הללו מעריכים ששכיחות הרגישות לגלוטן שאינה צליאק נעה בין 0.49-14.9% (13,14,15), אחוזים שהם גבוהים יותר הן מהשכיחות של מחלת הצליאק והן מהשכיחות של האלרגיה לחיטה.

 

איך מתבטאת התסמונת

ברגישות לגלוטן שאינה צליאק יכולים להופיע סימפטומים הן במערכת העיכול והן מחוץ למערכת העיכול.הסימפטומים הכי שכיחים במערכת העיכול הם נפיחות בבטן, כאבי בטן, שלשול, בחילות, ורפלוקס (16,17).הסימפטומים שמחוץ למעי הם מגוונים ביותר וכוללים כאבי ראש, עייפות כללית, מחשבה מעורפלת, פיברומיאלגיה, תחושה כללית לא טובה, דרמטיטיס, כאבי פרקים, ודיכאון (18).הנתונים מראים שהתופעות במערכת העיכול שכיחות יותר מהתופעות מחוץ למערכת העיכול (15,7,19). מהרגע שהדגנים שיכולים לגרום לתסמונת נאכלו, הביטוי הקליני יכול היה להופיע כעבור שעות או ימים (10).הנתונים הקיימים כיום אינם מאפשרים לנבא האם לאדם מסויים יש נטייה לפתח רגישות לגלוטן שאינה צליאק. יתכן והמצב יותר שכיח בנשים (20).בנוסף נמצאה שכיחות של 24-25.3% של מחלות אוטואימוניות באנשים עם רגישות לגלוטן שאינה צליאק, ובראשן שכיחות מוגברת של מחלה אוטואימונית של בלוטת התריס (21,22).מצבים נוספים שנמצאו בשכיחות יתר אצל הסובלים מרגישות לגלוטן שאינה צליאק הם: דלקת מעי מיקרוסקופית (נמצאה ב50% מהמטופלים), הפרעות נוירולוגיות, אלרגיות ואי סבילות למזון, נוגדנים כנגד הגרעין (antinuclear antibodies), וקרובי משפחה מדרגה ראשונה הסובלים ממחלת צליאק (14,20,23,24).

 

מה ידוע נכון להיום על איך מתפתחת הרגישות לגלוטן שאינה צליאק

למרות שהמנגנון להיווצרות הרגישות לגלוטן שאינה צליאק עדיין לא ידוע, הנתונים מראים שיש תפקיד מרכזי למערכת החיסון הלא ספציפית. בין היתר נמצאו במחקרים עדויות לירידה בביטוי תאים מדכאים דלקת (תאי T רגולטורים) ועליה בציטוקינים וחומרים אחרים מעודדי דלקת (25,26,27,28). מצד שני קיימות גם עדויות לכך שמערכת החיסון הספציפית גם היא מעורבת ברגישות לגלוטן שאינה צליאק. קיימת עליה בנוגדנים לגליאדין (מרכיב של החיטה) בכ-50% מהסובלים מרגישות לגלוטן שאינה צליאק (29).מחקרים רבים הראו עליה בתאי דלקת מסוגים שונים,(כגון אאוזינופילים, תאי מאסט, ולימפוציטים), בתריסריון וברקטום של הסובלים מהרגישות לגלוטן שאינה צליאק (30,31,32). ניתן לראות אם כן, שגם מערכת החיסון הלא ספציפית וגם מערכת החיסון הספציפית מעורבות בתהליך של הרגישות לגלוטן שאינה צליאק.

גם פגיעה במחסום המעי מוצעת כמנגנון אפשרי להתפתחות הרגישות לגלוטן שאינה צליאק.מחקר הראה שבסובלים מרגישות לגלוטן שאינה צליאק ניתן לזהות בדם סמנים לחדירת חיידקים מהמעי לזרם הדם (דבר שלא אמור להתרחש באופן תקין), וגם ניתן למצוא אצלם בדם חלבון מסויים שמעיד על פגיעה בדופן המעי. חדירת החיידקים והתוצרים שלהם דרך התפקוד הלקוי של מחסום המעי יכולה להוביל להפעלת המערכת החיסונית הספציפית והלא ספציפית ולגרום לתגובה חיסונית כללית (33).בנוסף אצל הסובלים מרגישות לגלוטן שאינה צליאק נמצא חוסר איזון של חיידקים המעי (דיסביוזיס) ויש החושבים שהדבר תורם לכך שמחסום המעי אינו תקין אצלם (34). אם נסכם זאת, העדויות הקיימות היום מצביעות על כך שהרגישות לגלוטן שאינה צליאק כרוכה בשינויים במעי, (דלקת, חוסר איזון של חיידקי המעי, ופגיעה בתפקוד מחסום המעי), חדירה של חיידקים וחומרי מזון שלא עברו פירוק מלא אל זרם הדם, והפעלת מערכת החיסון הספציפית והלא ספציפית.

 

מלבד הגורמים המגוונים שמובילים להתפתחות הרגישות לגלוטן שאינה צליאק, ישנן תת קבוצות של חולים, שיכולות להיות רגישות למרכיבים שונים בחיטה. המרכיבים העיקריים בחיטה שחשודים כמובילים לרגישות לחיטה הם:גלוטן,מעכבי עמילאז/טריפסין, וFODMAPs, ביחד או כל אחד לחוד (35).

גלוטן אחראי ל-80-85% מתכולת החלבון בחיטה (36). במחקרים שונים במטופלים עם רגישות לגלוטן שאינה צליאק נמצאו סימפטומים שהיו ספציפיים למרכיב הגלוטן בחיטה רק ב 16-36% מהמטופלים (37,38).לכן, התפקיד הספציפי של גלוטן בהתפתחות הרגישות לגלוטן שאינה צליאק אינו ברור עדיין.גלוטן יכול להיקשר לרצפטור על תאי המעי, ולהוביל לשחרור של חומר הנקרא זונולין מתאי המעי (39).שחרור הזונולין גורם לחדירות מחסום המעי וחלבונים יכולים לחדור מחלל המעי אל דופן המעי.חלבוני הגליאדין (שהם מרכיב של החיטה) שחודרים לדופן המעי מפעילים את מערכת החיסון הלא ספציפית ומובילים לשחרור של חומרים מעודדי דלקת (40).

מעכבי עמילאז/טריפסין מהווים 2-4% מסך החלבון בחיטה.הם עמידים לאנזימים מפרקי החלבון במעי.למרות שתפקידם ברגישות לגלוטן שאינה צליאק אינו ברור, חושבים שיש להם יכולת להפעיל את מערכת החיסון הלא ספציפית ברגישות לגלוטן שאינה צליאק (41). מחקרים הראו שמעכבי העמילאז/טריפסין מפעילים את מערכת החיסון הלא ספציפית וגורמים לשחרור של חומרים מעודדי דלקת (42,43).חושבים שמעכבי העמילאז/טריפסין מגיעים לדופן המעי בעקבות פגיעה במחסום המעי ושם הם מפעילים את מערכת החיסון הלא ספציפית.ההיפותיזה היא שיש פגיעה במאזן החיידקים במעי, כתוצאה מכך שרשרת של תהליכים מובילה לפגיעה במחסום המעי ובעקבות כך תוצרים של חיידקים (ליפופוליסכרידים) ומעכבי העמילאז/טריפסין יכולים לחדור לדופן המעי. בעקבות כך יש שחרור של חומרים מעודדי דלקת ומתפתחת דלקת מקומית וכללית בגוף (44).

פודמאפס (FODMAPS) הינם קבוצת פחמימות שכוללת פרוקטוז, לקטוז, פוליאולים, פרוקטנים, וגלקטו-אוליגוסכרידים (45).הפודמאפס יכולים להוביל למגוון הפרעות במערכת העיכול כולל רגישות לגלוטן שאינה צליאק (46).מטופלים שהקפידו על דיאטה עם תכולת פודמאפ נמוכה (שכוללת בין היתר גם הימנעות מגלוטן) דיווחו על העלמות הסימפטומים של הרגישות לגלוטן שאינה צליאק (47). הפודמאפס יכולים לעבור תהליך תסיסה ע״י חיידקי המעי ובעקבות כך יש עלייה בתכולת המים והגז במעי והרחבה שלו (48).עדיין לא ברור התפקיד הספציפי של הפודמאפס ברגישות לגלוטן שאינה צליאק. בדיאטת הפודמאפס נמנעים מגלוטן, אך גם ממזונות נוספים, כך שיתכן והורדת המזונות הנוספים נותנת הקלה נוספת (49).

 

אבחנה

האבחנה של הרגישות לגלוטן שאינה צליאק מתבססת על כך שנשללו מחלת צליאק ואלרגיה לחיטה. המטופל נמנע מגלוטן במשך 6 שבועות ואז מקבל גלוטן ובודקים האם מופיעים סימפטומים (10). הגישה קשה ליישום בקליניקה כי מרבית המטופלים מסרבים לאכול גלוטן לאחר שחוו הקלה בעקבות ההימנעות ממנו.למרות המיגבלות הללו הקריטריונים הללו איפשרו אבחנה של רגישות לגלוטן שאינה צליאק במחקרים כפולי סמיות (50). בנוסף הקריטריונים הללו הראו קשר ישיר בין מתן הגלוטן לבין הופעת הסימפטומים ב-40% מהמטופלים שדיווחו שיש להם רגישות לגלוטן שאינה צליאק (38).

 

הקשר בין הרגישות לגלוטן שאינה צליאק לבין מצבים אחרים

בספרות המדעית קיימת הסכמה שהרגישות לגלוטן שאינה צליאק היא מצב שיכול להתבטא במגוון סימפטומים, שחלקם יכולים להיות חמורים.במאמר סקירה שבחן מחקרים רבים של חוקרים שונים, המחברים הגיעו למסקנה שרגישות לגלוטן שאינה צליאק יכולה לגרום לסימפטומים מגוונים (51).במחקרים נמצא קשר בין רגישות לגלוטן שאינה צליאק לבין מצבים שונים כולל:

  • תסמונת המעי הרגיש/ז (51)
  • פיברומיאלגיה (52)
  • דרמטיטיס ומחלות עור נוספות (53)
  • טרשת נפוצה (54)
  • הפרעות נוירולוגיות כמו נוירופטיה (55)
  • סכיזופרניה (56).
  • דיכאון (57)
  • הפרעות קשב וריכוז (58)
  • אוטיזם (59)
  • סוכרת מסוג 1 (60).

במחקר כפול סמיות של מטופלים עם רגישות לגלוטן שאינה צליאק המטופלים קיבלו קפסולה שהכילה גלוטן או קפסולה שהכילה עמילן אורז (61).לאחר שבוע החליפו בין קבוצות הבדיקה כך שאלה שקיבלו גלוטן קיבלו עמילן אורז ולהיפך.החוקרים מצאו שבמטופלים שקיבלו גלוטן היתה עליה ניכרת באופן מובהק בסימפטומים: גם סימפטומים של מערכת העיכול כמו נפיחות בבטן וכאבי בטן, וגם סימפטומים מחוץ למערכת העיכול כמו דיכאון, ערפול מוחי, ואפטות בפה בהשוואה לאלה שקיבלו עמילן אורז.

כפי שניתן לראות, למרות טענות בציבור ובתקשורת שאין כזה דבר רגישות לגלוטן שאינה צליאק, הטענה הזו אינה מבוססת, והמחקרים המרובים מראים שהרגישות לגלוטן שאינה צליאק אכן קיימת ויכולה להשפיע על מערכות גוף מרובות.

 

למה הרגישות לגלוטן שאינה צליאק היא כנראה הרבה יותר שכיחה ממה שחושבים

כמו שציינו קודם, מעריכים שהרגישות לגלוטן נעה בין 0.49-14.9%.אולם קיימות 3 סיבות שיכולות להצביע על כך שהשכיחות היא הרבה יותר גבוהה מכך:

  1. רוב הבדיקות הקיימות בשוק הן מאד מוגבלות ויכולות לפספס אנשים רבים עם אי סבילות לגלוטן.רוב הבדיקות בודקות נוגדנים כנגד מרכיב אחד של חלבון הגלוטן (אלפא גליאדין). אבל אנחנו יודעים כיום שיש אנשים שמגיבים למרכיבים אחרים של החיטה והגלוטן כמו בטא/ גאמא/ אומגה גליאדין, גלוטנין ועוד (62,63).
  2. גם בדיקת הדם הטובה ביותר אינה מדוייקת ב-100%. הבדיקה הכי טובה היא בדיקת אלימינציה/פרובוקציה: נמנעים לחלוטין מגלוטן למשך 60-90 ימים, ואז מחזירים אותו ורואים אם מופיעים סימפטומים.הרבה רופאים לא מודעים לבדיקה הזו ולא מציעים אותה למטופלים שלהם.
  3. הרבה מטופלים ורופאים חושדים ברגישות לגלוטן שאינה צליאק רק כאשר יש סימפטומים של מערכת העיכול.הבעיה היא שלהרבה מטופלים עם רגישות לגלוטן שאינה צליאק יש סימפטומים שאינם במערכת העיכול כמו תופעות עצביות (נוירופטיה) ותופעות בעור (דרמטיטיס).למעשה למרבית המטופלים עם תופעות נוירולוגיות בעקבות רגישות לגלוטן שאינה צליאק אין כלל סימפטומים של מערכת העיכול (55).

כשמסתכלים על כל מכלול הדברים, די ברור שהרגישות לגלוטן שאינה צליאק כנראה הרבה יותר שכיחה ממה שהנתונים הנוכחיים מציעים.

 

מהו הטיפול ברגישות לגלוטן שאינה צליאק?

טיפול הבחירה ברגישות לגלוטן שאינה צליאק הינו דיאטה ללא גלוטן (64).במחקר שבדק אנשים עם רגישות לגלוטן שאינה צליאק נמצא ש74% מהם עדיין הקפידו על דיאטה ללא גלוטן 8 שנים לאחר האבחנה, ושאכילת חיטה עדיין הובילה אצלם לסימפטומים (65).

 

האם סילוק של גלוטן מהדיאטה הוא מסוכן?

בוודאי שמעתם אנשים אומרים שסילוק של גלוטן מהדיאטה אינו מומלץ ויכול להוביל לבעיות רפואיות. האם יש אמת בטענה הזו?

הבעיה העיקרית בטענה הזו היא העובדה הפשוטה שבני האדם צורכים גלוטן רק ב 11,000 שנים האחרונות שזה חלק מזערי מההיסטוריה האנושית.אלה הם רק 367 דורות לעומת 66,000 דורות בהם חיינו בסביבה ללא גלוטן או דגנים.

בעיה נוספת עם הטענה הזו היא שאפילו דגנים מלאים אינם מכילים צפיפות גבוהה של חומרים מזינים.למעשה אם אנחנו משווים אותם למזונות כמו חלקי פנים, דגים, בשר,ירקות, ופירות, הדגנים המלאים נמצאים בתחתית הטבלה (66).כפי שניתן לנחש, דגנים מעובדים (כמו קמח) הם בעלי צפיפות נמוכה עוד יותר של מרכיבים תזונתיים.לרוע המזל הקמח המעובד מהווה לפחות 20% מהקלוריות שצורך האדם הממוצע (67).

לבסוף, מחקרים שהעריכו את האיכות התזונתית של דיאטות ללא גלוטן, מצאו שלא היה חסר בהן אף מרכיב תזונתי (68).יותר מכך, אנשים שמקפידים על דיאטה ללא גלוטן, ומחליפים את מוצרי הקמח במזון אמיתי (ולא בתחליפי קמח נטולי גלוטן), מקבלים הרבה יותר חומרים מזינים בדיאטה שלהם.

 

לסיכום

רגישות לגלוטן שאינה צליאק היא מחלה שנחקרה במחקרים רבים,וזוהי בעיה מוכרת ומקובלת בספרות הרפואית המקצועית.הרגישות לגלוטן שאינה צליאק יכולה להתבטא הן בסימפטומים במערכת העיכול והן בסימפטומים מחוץ למערכת העיכול.חשוב להיות מודעים לרגישות לגלוטן שאינה צליאק, כיוון שיכולות להיות לה השלכות בריאותיות רבות. הטיפול ברגישות לגלוטן שאינה צליאק הוא דיאטה ללא גלוטן.

מקורות

1. Al-Toma, A.; Volta, U.; Auricchio, R.; Castillejo, G.; Sanders, D.S.; Cellier, C.; Mulder, C.J.; Lundin, K.E. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) Guideline for Coeliac Disease and Other Gluten-Related Disorders. United Eur. Gastroenterol. J. 2019, 7, 583–613.

2. Lebwohl, B.; Sanders, D.S.; Green, P.H.R. Coeliac Disease. Lancet 2018, 391, 70–81

3. Cianferoni, A. Wheat Allergy: Diagnosis and Management. J. Asthma Allergy 2016, 9, 13

4. Ontiveros, N.; Hardy, M.Y.; Cabrera-Chavez, F. Assessing of Celiac Disease and Nonceliac Gluten Sensitivity. Gastroenterol. Res. Pract. 2015, 2015, 1–13

5. Ellis, A.; Linaker, B. Non-Coeliac Gluten Sensitivity? Lancet 1978, 311, 1358–1359

6. Cooper, B.; Holmes, G.; Ferguson, R.; Thompson, R.; Allan, R.; Cooke, W. Gluten-Sensitive Diarrhea without Evidence of Celiac Disease. Gastroenterology 1980, 79, 801–806

7. Carroccio, A.; Mansueto, P.; Iacono, G.; Soresi, M.; D’Alcamo, A.; Cavataio, F.; Brusca, I.; Florena, A.M.; Ambrosiano, G.; Seidita, A.; et al. Non-Celiac Wheat Sensitivity Diagnosed by Double-Blind Placebo-Controlled Challenge: Exploring a New Clinical Entity. Am. J. Gastroenterol. 2012, 107, 1898–1906.

8. Biesiekierski, J.R.; Newnham, E.D.; Irving, P.M.; Barrett, J.S.; Haines, M.; Doecke, J.D.; Shepherd, S.J.; Muir, J.G.; Gibson, P.R. Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 508–514

9. Cárdenas-Torres FI, Cabrera-Chávez F, Figueroa-Salcido OG, Ontiveros N. Non-Celiac Gluten Sensitivity: An Update. Medicina (Kaunas). 2021 May 24;57(6):526. doi: 10.3390/medicina57060526. PMID: 34073654; PMCID: PMC8224613.

10. Catassi, C.; Elli, L.; Bonaz, B.; Bouma, G.; Carroccio, A.; Castillejo, G.; Cellier, C.; Cristofori, F.; De Magistris, L.; Dolinsek, J.; et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients 2015, 7, 4966–4977.

11. Skodje, G.I.; Sarna, V.K.; Minelle, I.H.; Rolfsen, K.L.; Muir, J.G.; Gibson, P.R.; Veierød, M.B.; Henriksen, C.; Lundin, K.E.A. Fructan, Rather Than Gluten, Induces Symptoms in Patients with Self-Reported Non-Celiac Gluten Sensitivity. Gastroenterology 2018, 154, 529–539.e2.

12. Reig-Otero, Y.; Mañes, J.; Manyes, L. Amylase–Trypsin Inhibitors in Wheat and Other Cereals as Potential Activators of the Effects of Nonceliac Gluten Sensitivity. J. Med. Food 2018, 21, 207–214

13. Van Gils, T.; Nijeboer, P.; IJssennagger, C.; Sanders, D.; Mulder, C.; Bouma, G. Prevalence and Characterization of Self-Reported Gluten Sensitivity in The Netherlands. Nutrients 2016, 8, 714

14. Potter, M.D.E.; Walker, M.M.; Jones, M.P.; Koloski, N.A.; Keely, S.; Talley, N.J. Wheat Intolerance and Chronic Gastrointestinal Symptoms in an Australian Population-Based Study: Association Between Wheat Sensitivity, Celiac Disease and Functional Gastrointestinal Disorders. Am. J. Gastroenterol. 2018, 113, 1036–1044.

15. Potter, M.D.; Jones, M.P.; Walker, M.M.; Koloski, N.A.; Keely, S.; Holtmann, G.; Talley AC, N.J. Incidence and Prevalence of Self-reported Non-coeliac Wheat Sensitivity and Gluten Avoidance in Australia. Med. J. Aust. 2020, 212, 126–131.

16. Gadelha de Mattos, Y.; Puppin Zandonadi, R.; Gandolfi, L.; Pratesi, R.; Yoshio Nakano, E.; Pratesi, C. Self-Reported Non-Celiac Gluten Sensitivity in Brazil: Translation, Cultural Adaptation, and Validation of Italian Questionnaire. Nutrients 2019, 11, 78

17. Roszkowska, A.; Pawlicka, M.; Mroczek, A.; Bałabuszek, K.; Nieradko-Iwanicka, B. Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Review. Medicina 2019, 55, 222.

18. Losurdo, G.; Principi, M.; Iannone, A.; Amoruso, A.; Ierardi, E.; Leo, A.D.; Barone, M. Extra-Intestinal Manifestations of Non-Celiac Gluten Sensitivity: An Expanding Paradigm. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 1521–1530

19. Cabrera-Chávez, F.; Granda-Restrepo, D.M.; Arámburo-Gálvez, J.G.; Franco-Aguilar, A.; Magaña-Ordorica, D.; de Jesus Vergara-Jiménez, M.; Ontiveros, N. Self-Reported Prevalence of Gluten-Related Disorders and Adherence to Gluten-Free Diet in Colombian Adult Population. Gastroenterol. Res. Pract. 2016, 2016, 1–8.

20. The Study Group for Non-Celiac Gluten Sensitivity; Volta, U.; Bardella, M.T.; Calabrò, A.; Troncone, R.; Corazza, G.R. An Italian Prospective Multicenter Survey on Patients Suspected of Having Non-Celiac Gluten Sensitivity. BMC Med. 2014, 12, 85

21. Mansueto, P.; Soresi, M.; Candore, G.; Garlisi, C.; Fayer, F.; Gambino, C.M.; La Blasca, F.; Seidita, A.; D’Alcamo, A.; Lo Sasso, B.; et al. Autoimmunity Features in Patients With Non-Celiac Wheat Sensitivity. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 1015–1023.

22. Carroccio, A.; D’Alcamo, A.; Cavataio, F.; Soresi, M.; Seidita, A.; Sciumè, C.; Geraci, G.; Iacono, G.; Mansueto, P. High Proportions of People with Nonceliac Wheat Sensitivity Have Autoimmune Disease or Antinuclear Antibodies. Gastroenterology 2015, 149, 596–603.e1.

23. Cabrera-Chávez, F.; Dezar, G.; Islas-Zamorano, A.; Espinoza-Alderete, J.; Vergara-Jiménez, M.; Magaña-Ordorica, D.; Ontiveros, N. Prevalence of Self-Reported Gluten Sensitivity and Adherence to a Gluten-Free Diet in Argentinian Adult Population. Nutrients 2017, 9, 81

24. Hadjivassiliou, M.; Rao, D.G.; Grìnewald, R.A.; Aeschlimann, D.P.; Sarrigiannis, P.G.; Hoggard, N.; Aeschlimann, P.; Mooney, P.D.; Sanders, D.S. Neurological Dysfunction in Coeliac Disease and Non-Coeliac Gluten Sensitivity. Am. J. Gastroenterol. 2016, 111, 561.

25. Shahbazkhani, B.; Fanaeian, M.M.; Farahvash, M.J.; Aletaha, N.; Alborzi, F.; Elli, L.; Shahbazkhani, A.; Zebardast, J.; Rostami-Nejad, M. Prevalence of Non-Celiac Gluten Sensitivity in Patients with Refractory Functional Dyspepsia: A Randomized Double-Blind Placebo Controlled Trial. Sci. Rep. 2020, 10, 2401.

26. Vazquez–Roque, M.I.; Camilleri, M.; Smyrk, T.; Murray, J.A.; Marietta, E.; O’Neill, J.; Carlson, P.; Lamsam, J.; Janzow, D.; Eckert, D.; et al. A Controlled Trial of Gluten-Free Diet in Patients with Irritable Bowel Syndrome-Diarrhea: Effects on Bowel Frequency and Intestinal Function. Gastroenterology 2013, 144, 903–911.e

27. Alvisi, P.; De Fazio, L.; Valerii, M.C.; Cavazza, E.; Salerno, A.; Lacorte, D.; Dinelli, G.; Spisni, E. Responses of Blood Mononucleated Cells and Clinical Outcome of Non-Celiac Gluten Sensitive Pediatric Patients to Various Cereal Sources: A Pilot Study. Int. J. Food Sci. Nutr. 2017, 68, 1005–1012

28. Valerii, M.C.; Ricci, C.; Spisni, E.; Di Silvestro, R.; De Fazio, L.; Cavazza, E.; Lanzini, A.; Campieri, M.; Dalpiaz, A.; Pavan, B.; et al. Responses of Peripheral Blood Mononucleated Cells from Non-Celiac Gluten Sensitive Patients to Various Cereal Sources. Food Chem. 2015, 176, 167–174

29. Infantino, M.; Meacci, F.; Grossi, V.; Macchia, D.; Manfredi, M. Anti-Gliadin Antibodies in Non-Celiac Gluten Sensitivity. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2016, 63, 1–4

Carroccio, A.; Giannone, G.; Mansueto, P.; Soresi, M.; La Blasca, F.; Fayer, F.; Iacobucci, R.; Porcasi, R.; Catalano, T.; Geraci, G.; et al. Duodenal and Rectal Mucosa Inflammation in Patients with Non-Celiac Wheat Sensitivity. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 17, 682–690.e3

30. Zanini, B.; Villanacci, V.; Marullo, M.; Cadei, M.; Lanzarotto, F.; Bozzola, A.; Ricci, C. Duodenal Histological Features in Suspected Non-Celiac Gluten Sensitivity: New Insights into a Still Undefined Condition. Virchows Arch. 2018, 473, 229–234

31. Losurdo, G.; Piscitelli, D.; Pezzuto, F.; Fortarezza, F.; Covelli, C.; Marra, A.; Iannone, A.; Amoruso, A.; Principi, M.; Ierardi, E.; et al. T Helper Lymphocyte and Mast Cell Immunohistochemical Pattern in Nonceliac Gluten Sensitivity. Gastroenterol. Res. Pract. 2017, 2017, 1–9

32. Uhde, M.; Ajamian, M.; Caio, G.; De Giorgio, R.; Indart, A.; Green, P.H.; Verna, E.C.; Volta, U.; Alaedini, A. Intestinal Cell Damage and Systemic Immune Activation in Individuals Reporting Sensitivity to Wheat in the Absence of Coeliac Disease. Gut 2016, 65, 1930–1937.

33. Volta, U.; De Giorgio, R.; Caio, G.; Uhde, M.; Manfredini, R.; Alaedini, A. Nonceliac Wheat Sensitivity: An Immune-Mediated Condition with Systemic Manifestations. Gastroenterol. Clin. 2019, 48, 165–182

34. Mumolo, M.G.; Rettura, F.; Melissari, S.; Costa, F.; Ricchiuti, A.; Ceccarelli, L.; de Bortoli, N.; Marchi, S.; Bellini, M. Is Gluten the Only Culprit for Non-Celiac Gluten/Wheat Sensitivity? Nutrients 2020, 12, 3785.

35. Biesiekierski, J.R. What Is Gluten? J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 78–81

36. Molina-Infante, J.; Carroccio, A. Suspected Nonceliac Gluten Sensitivity Confirmed in Few Patients After Gluten Challenge in Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 15, 339–348.

37. Lionetti, E.; Pulvirenti, A.; Vallorani, M.; Catassi, G.; Verma, A.K.; Gatti, S.; Catassi, C. Re-Challenge Studies in Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Physiol. 2017, 8, 621.

38. Lammers, K.M.; Lu, R.; Brownley, J.; Lu, B.; Gerard, C.; Thomas, K.; Rallabhandi, P.; Shea-Donohue, T.; Tamiz, A.; Alkan, S.; et al. Gliadin Induces an Increase in Intestinal Permeability and Zonulin Release by Binding to the Chemokine Receptor CXCR3. Gastroenterology 2008, 135, 194–204.e3

39. Herrera, M.G.; Pizzuto, M.; Lonez, C.; Rott, K.; Hütten, A.; Sewald, N.; Ruysschaert, J.-M.; Dodero, V.I. Large Supramolecular Structures of 33-Mer Gliadin Peptide Activate Toll-like Receptors in Macrophages. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2018, 14, 1417–1427

40. Schuppan, D.; Zevallos, V. Wheat Amylase Trypsin Inhibitors as Nutritional Activators of Innate Immunity. Dig. Dis. 2015, 33, 260–263

41. Zevallos, V.F.; Raker, V.; Tenzer, S.; Jimenez-Calvente, C.; Ashfaq-Khan, M.; Rüssel, N.; Pickert, G.; Schild, H.; Steinbrink, K.; Schuppan, D. Nutritional Wheat Amylase-Trypsin Inhibitors Promote Intestinal Inflammation via Activation of Myeloid Cells. Gastroenterology 2017, 152, 1100–1113.e12.

42. Junker, Y.; Zeissig, S.; Kim, S.-J.; Barisani, D.; Wieser, H.; Leffler, D.A.; Zevallos, V.; Libermann, T.A.; Dillon, S.; Freitag, T.L.; et al. Wheat Amylase Trypsin Inhibitors Drive Intestinal Inflammation via Activation of Toll-like Receptor 4. J. Exp. Med. 2012, 209, 2395–2408.

43. Leccioli, V.; Oliveri, M.; Romeo, M.; Berretta, M.; Rossi, P. A New Proposal for the Pathogenic Mechanism of Non-Coeliac/Non-Allergic Gluten/Wheat Sensitivity: Piecing Together the Puzzle of Recent Scientific Evidence. Nutrients 2017, 9, 1203.

44. Varney, J.; Barrett, J.; Scarlata, K.; Catsos, P.; Gibson, P.R.; Muir, J.G. FODMAPs: Food Composition, Defining Cutoff Values and International Application: Defining and Adapting the Low-FODMAP Diet. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 53–61.

45. Bellini, M.; Tonarelli, S.; Nagy, A.G.; Pancetti, A.; Costa, F.; Ricchiuti, A.; de Bortoli, N.; Mosca, M.; Marchi, S.; Rossi, A. Low FODMAP Diet: Evidence, Doubts, and Hopes. Nutrients 2020, 12, 148.

46. Dieterich, W.; Schuppan, D.; Schink, M.; Schwappacher, R.; Wirtz, S.; Agaimy, A.; Neurath, M.F.; Zopf, Y. Influence of Low FODMAP and Gluten-Free Diets on Disease Activity and Intestinal Microbiota in Patients with Non-Celiac Gluten Sensitivity. Clin. Nutr. 2019, 38, 697–707.

47. Hill, P.; Muir, J.G.; Gibson, P.R. Controversies and Recent Developments of the Low-FODMAP Diet. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 13, 36–45.

48. Priyanka, P.; Gayam, S.; Kupec, J.T. The Role of a Low Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides, and Polyol Diet in Nonceliac Gluten Sensitivity. Gastroenterol. Res. Pract.

49. Skodje, G.I.; Henriksen, C.; Salte, T.; Drivenes, T.; Toleikyte, I.; Lovik, A.M.; Veierød, M.B.; Lundin, K.E.A. Wheat Challenge in Self-Reported Gluten Sensitivity: A Comparison of Scoring Methods. Scand. J. Gastroenterol. 2017, 52, 185–192

50. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, Bouma G, Calabrò A, Carroccio A, Castillejo G, Ciacci C, Cristofori F, Dolinsek J, Francavilla R, Elli L, Green P, Holtmeier W, Koehler P, Koletzko S, Meinhold C, Sanders D, Schumann M, Schuppan D, Ullrich R, Vécsei A, Volta U, Zevallos V, Sapone A, Fasano A. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013 Sep 26;5(10):3839-53. doi: 10.3390/nu5103839. PMID: 24077239; PMCID: PMC3820047

51. Isasi C, Colmenero I, Casco F, Tejerina E, Fernandez N, Serrano-Vela JI, Castro MJ, Villa LF. Fibromyalgia and non-celiac gluten sensitivity: a description with remission of fibromyalgia. Rheumatol Int. 2014 Nov;34(11):1607-12. doi: 10.1007/s00296-014-2990-6. Epub 2014 Apr 12. PMID: 24728027; PMCID: PMC4209093.

52. San Mauro Martín I, Garicano Vilar E, Collado Yurrutia L, Ciudad Cabañas MJ. ¿Es el gluten el gran agente etiopatogenico de enfermedad en el siglo XXI? [Is gluten the great etiopathogenic agent of disease in the XXI century?]. Nutr Hosp. 2014 Dec 1;30(6):1203-10. Spanish. doi: 10.3305/nh.2014.30.6.7866. PMID: 25433099.

53. Shor DB, Barzilai O, Ram M, Izhaky D, Porat-Katz BS, Chapman J, Blank M, Anaya JM, Shoenfeld Y. Gluten sensitivity in multiple sclerosis: experimental myth or clinical truth? Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:343-9. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04620.x. PMID: 19758171.

54. Hadjivassiliou M, Sanders DS, Grünewald RA, Woodroofe N, Boscolo S, Aeschlimann D. Gluten sensitivity: from gut to brain. Lancet Neurol. 2010 Mar;9(3):318-30. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70290-X. PMID: 20170845.

55. Jackson JR, Eaton WW, Cascella NG, Fasano A, Kelly DL. Neurologic and psychiatric manifestations of celiac disease and gluten sensitivity. Psychiatr Q. 2012 Mar;83(1):91-102. doi: 10.1007/s11126-011-9186-y. PMID: 21877216; PMCID: PMC3641836.

56. Peters SL, Biesiekierski JR, Yelland GW, Muir JG, Gibson PR. Randomised clinical trial: gluten may cause depression in subjects with non-coeliac gluten sensitivity – an exploratory clinical study. Aliment Pharmacol Ther. 2014 May;39(10):1104-12. doi: 10.1111/apt.12730. Epub 2014 Apr 1. PMID: 24689456.

57. Jackson JR, Eaton WW, Cascella NG, Fasano A, Kelly DL. Neurologic and psychiatric manifestations of celiac disease and gluten sensitivity. Psychiatr Q. 2012 Mar;83(1):91-102. doi: 10.1007/s11126-011-9186-y. PMID: 21877216; PMCID: PMC3641836.

58. Lau NM, Green PH, Taylor AK, Hellberg D, Ajamian M, Tan CZ, Kosofsky BE, Higgins JJ, Rajadhyaksha AM, Alaedini A. Markers of Celiac Disease and Gluten Sensitivity in Children with Autism. PLoS One. 2013 Jun 18;8(6):e66155. doi: 10.1371/journal.pone.0066155. PMID: 23823064; PMCID: PMC3688832.

59. Antvorskov JC, Josefsen K, Engkilde K, Funda DP, Buschard K. Dietary gluten and the development of type 1 diabetes. Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1770-80. doi: 10.1007/s00125-014-3265-1. Epub 2014 May 29. PMID: 24871322; PMCID: PMC4119241.

60. Di Sabatino A, Volta U, Salvatore C, Biancheri P, Caio G, De Giorgio R, Di Stefano M, Corazza GR. Small Amounts of Gluten in Subjects With Suspected Nonceliac Gluten Sensitivity: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Sep;13(9):1604-12.e3. doi: 10.1016/j.cgh.2015.01.029. Epub 2015 Feb 19. PMID: 25701700.

61. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(02)00005-7/fulltext

62. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291521-4141%28199910%2929%3A10%3C3133%3A%3AAID-IMMU3133%3E3.0.CO%3B2-G

63. https://www.mdpi.com/1648-9144/57/6/526/htm#B32-medicina-57-00526

64. Carroccio, A.; D’Alcamo, A.; Iacono, G.; Soresi, M.; Iacobucci, R.; Arini, A.; Geraci, G.; Fayer, F.; Cavataio, F.; La Blasca, F.; et al. Persistence of Nonceliac Wheat Sensitivity, Based on Long-Term Follow-Up. Gastroenterology 2017, 153, 56–58.e3

65. Maillot M, Darmon N, Darmon M, Lafay L, Drewnowski A. Nutrient-dense food groups have high energy costs: an econometric approach to nutrient profiling. J Nutr. 2007 Jul;137(7):1815-20. doi: 10.1093/jn/137.7.1815. PMID: 17585036.

66. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, O'Keefe JH, Brand-Miller J. Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century. Am J Clin Nutr. 2005 Feb;81(2):341-54. doi: 10.1093/ajcn.81.2.341. PMID: 15699220.

67. Salazar Quero JC, Espín Jaime B, Rodríguez Martínez A, Argüelles Martín F, García Jiménez R, Rubio Murillo M, Pizarro Martín A. Valoración nutricional de la dieta sin gluten. ¿Es la dieta sin gluten deficitaria en algún nutriente? [Nutritional assessment of gluten-free diet. Is gluten-free diet deficient in some nutrient?]. An Pediatr (Barc). 2015 Jul;83(1):33-9. Spanish. doi: 10.1016/j.anpedi.2014.08.011. Epub 2014 Oct 7. PMID: 25304452

שתפו מאמר זה:

תמונה של ד״ר דלית דרימן מדינה

ד״ר דלית דרימן מדינה

מומחית ברפואת המשפחה רפואה אינטגרטיבית ופונקציונלית
טיפול אישי ומבוסס מדעית לסובלים ממחלות כרוניות

אודות